Des chercheurs ont identifié trois variantes génétiques liées au moment d’apparition et à l’évolution de la forme héréditaire d’Alzheimer.
L’étude, publiée dans The Lancet Neurology, portait sur la maladie d’Alzheimer autosomale dominante (ADAD), une forme héréditaire rare d’Alzheimer causée par des mutations dans l’un des trois gènes : APP, PSEN1 ou PSEN2.
Bien que cette forme représente seulement environ 1 % des cas d’Alzheimer, les personnes qui héritent de ces mutations présentent une probabilité élevée de développer la maladie, souvent à un âge relativement précoce.
L’un des mystères de longue date était de comprendre pourquoi les symptômes de l’Alzheimer peuvent apparaître à des âges différents, même chez des personnes porteuses de la même mutation qui cause la maladie.
Pour examiner ce phénomène, les chercheurs ont analysé des données de séquençage du génome entier de 101 personnes présentant une ADAD symptomatique et les ont comparées à celles de plus de 5 000 individus dépourvus de mutation ADAD connue. L’équipe a mis en évidence des associations significatives impliquant trois régions génétiques reliées aux gènes CNIH4, CCNG1 et RHOJ.
Chacune de ces variantes semblerait modifier le risque ou la progression de l’Alzheimer, indépendamment de la mutation héréditaire sous-jacente.
L’une des découvertes les plus marquantes concernait une variante dans CCNG1, laquelle était associée à un début plus précoce de la démence. Les porteurs de l’allèle à risque développaient la démence environ dix ans plus tôt que ceux qui ne le portaient pas.
La même variante était également associée à des niveaux plus élevés de TDP-43, une protéine impliquée dans plusieurs maladies neurodégénératives, ainsi qu’à des signes de vieillissement cérébral accéléré sur les IRM.
Les chercheurs ont aussi constaté qu’une variante dans RHOJ était associée à des marqueurs biologiques d’un Alzheimer plus sévère. Les individus porteurs de l’allèle de risque présentaient des niveaux plus élevés de Tau total et de Tau phosphorylé 181 dans le liquide cérébrospinal et un ratio Aβ42/Aβ40 plus faible — des modifications couramment liées à la pathologie de l’Alzheimer.
Par ailleurs, une variante dans CNIH4 a montré l’une des associations les plus fortes avec le risque d’Alzheimer chez les porteurs de mutation, ce qui suggère qu’elle pourrait jouer un rôle important dans la façon dont la maladie se développe.
Le chercheur principal, le docteur Cyril P. Pottier de la Washington University School of Medicine, a déclaré que l’identification de modificateurs génétiques pourrait aider à expliquer pourquoi les trajectoires de la maladie diffèrent autant entre les porteurs d’Alzheimer héréditaire.
Les chercheurs espèrent que la compréhension de ces voies pourra, à terme, améliorer le conseil génétique, affiner la conception des essais cliniques et révéler de nouvelles cibles thérapeutiques.
Bien que ces résultats aient été obtenus chez des personnes atteintes d’une forme rare et héréditaire de la maladie, les chercheurs ont également examiné si les variants étaient associés à l’âge d’apparition chez des milliers de personnes atteintes d’Alzheimer sporadique, forme beaucoup plus répandue de la maladie.
Les résultats s’ajoutent à un corpus croissant de preuves montrant que des gènes au-delà des facteurs de risque bien connus peuvent influencer le déroulement de la maladie.
En révélant des voies biologiques qui peuvent soit accélérer, soit potentiellement retarder le déclin, les scientifiques espèrent identifier de nouvelles stratégies pour prévenir ou ralentir l’Alzheimer — non seulement chez les familles touchées par une maladie héréditaire, mais aussi dans la population générale.
Référence
Patel M, Feng W, Mckay N et al. Identification of genetic modifiers of autosomal dominant Alzheimer’s disease: a genome-wide association study. The Lancet Neurology, 25, 581-590.
